高杠杆炒股 无论是在治疗期间还是监测阶段，ctDNA阳性转移性肾细胞癌患者疾病进展风险都较高
肿瘤知情（Tumor-informed）的循环肿瘤DNA（ctDNA）作为多种肿瘤类型治疗反应监测（TRM）的生物标志物已展现出应用前景，有望改善临床治疗效果。研究者评估了接受标准免疫治疗或靶向治疗方案的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者在监测期间的ctDNA状态及动态变化高杠杆炒股，并将其作为TRM的一部分与临床结局进行关联分析。这是一项多中心回顾性分析，数据来源于对转移性RCC患者进行的商业ctDNA检测（Signatera，Natera公司）所获得的真实世界数据。收集的临床数据包括国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）风险类别、病理亚型和分级。
该队列包含92例患者（490份血浆样本），涵盖透明细胞和非透明细胞组织学亚型（ccRCC：79.3%；nccRCC：14.1%；未分类：6.5%）。大多数患者属于IMDC中危类别（75%，69/92）。中位随访时间为10个月（范围4.2 - 25.8个月）。对56例接受治疗的患者进行了ctDNA动态评估，并对监测队列中的32例患者进行了ctDNA状态分析。与治疗过程中ctDNA转阳或持续阳性的患者相比，ctDNA系列检测呈阴性或清除与无进展生存期（PFS）改善相关（风险比[HR]，3.2；P = 0.012）。在监测队列中，纵向上ctDNA阳性的患者与系列检测呈阴性的患者相比，PFS显著较差（HR，18；P = 0.00026）。
展开剩余88%总体而言，本研究表明，系列ctDNA监测可为接受治疗或监测的患者提供预后信息，且研究结果显示ctDNA状态/动态变化与后续临床结局高度一致。
研究背景
肾细胞癌（RCC）是一种常见的恶性肿瘤，约占所有新诊断癌症患者的 4.1%，确诊时的中位年龄为 64 岁。约 30% 的RCC患者在确诊时已处于晚期或发生转移，在这些患者中，约 80% 患有中危或高危疾病。以往数据显示，这类患者的 5 年生存率低于 20%。
晚期转移性RCC患者的治疗方案选择通常依据纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心预后模型或IMDC标准进行风险分层来指导。同样，为评估复发风险，也开发了诸如加州大学洛杉矶分校综合分期系统、梅奥诊所莱博维奇预后模型以及 ASSURE 列线图等预后标准。尽管采用了这些临床病理模型，但近期许多RCC辅助治疗试验均未取得阳性结果，这表明需要可靠的生物标志物来有效识别能从治疗中获益的患者，从而实现疗效最大化，并将不必要治疗带来的成本和毒性降至最低。
随着基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗方案（如伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合，以及各种 ICI 与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合）的出现，患者生存率有了显著提高。尽管这些联合治疗方案的总体缓解率可高达 70%，但仍有 20% 的患者在接受 ICI 双联疗法时会出现原发性进展，这些患者的临床状况可能会恶化，从而无法接受二线治疗。这一现象表明，需要有能够早期预测治疗反应的生物标志物，以优化二线治疗和/或巩固性肾切除术的使用。
使用肿瘤知情的微创生物标志物进行循环肿瘤 DNA（ctDNA）监测，已被证明是治疗反应和生存结局的早期预测指标。最近，在一项针对晚期泌尿生殖系统肿瘤（主要为RCC）患者的小型试点研究中，ctDNA 被用于监测对 ICI 的治疗反应，结果显示 ctDNA 动态变化与传统影像学检查结果具有较高的一致性。本研究旨在评估在大量RCC患者队列中，评估ctDNA作为一种预测生物标志物，在预测治疗反应以及监测疾病进展方面的作用。
研究结果
患者队列：
该队列包含92例转移性RCC患者（共采集490份血浆样本；首次采集血浆时患者的中位年龄为62岁[范围：35 - 84岁]），其中透明细胞肾细胞癌患者占79.3%（73/92），非透明细胞肾细胞癌患者占14.1%（13/92），未分类患者占6.5%（6/92；见表1）。根据IMDC风险标准，大多数患者属于中危类别（75%，69/92）。中位随访时间为10个月（范围：4.2 - 25.8个月），各时间点之间的中位间隔时长为2.2个月。分别在两个队列中评估了ctDNA的动态变化和状态，具体如下：（1）治疗反应监测（TRM）队列（n = 60），评估治疗期间PFS事件发生前最后两个时间点之间的ctDNA动态变化，以预测治疗反应；（2）监测队列（n = 32），评估监测期（停止治疗）ctDNA状态与临床结局之间的关联。图1展示了每位患者的临床病程，并标注了ctDNA状态和临床结局。在TRM队列（n = 60）中，93.3%的患者接受了免疫治疗（IO）或免疫治疗/酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗（46.67%），23.3%的患者仅接受了TKI治疗，3.3%的患者接受了靶向治疗，1.67%的患者接受了放射治疗。
表1
图1
转移性RCC患者的ctDNA状态和动态变化与生存结局相关：
在TRM队列中，对PFS事件发生前至少有两个ctDNA检测时间点的患者进行了ctDNA动态变化评估（n = 56）。这些患者中，55%（31/56）的患者ctDNA清除或持续呈阴性，而其余45%（25/56）的患者尽管接受了治疗，但ctDNA仍持续呈阳性或转为阳性。在治疗过程中，ctDNA清除或持续阴性与PFS显著改善相关（HR]为3.2 [95%CI：1.2至8.5]；P = 0.012；图2A）。
图2
在监测队列（n = 32）中，与连续检测 ctDNA 呈阴性的患者（66%，21/32）相比，纵向上检测 ctDNA 呈阳性的患者（34%，11/32）PFS显著更短（HR]为 18 [95%CI：2.2 至 147]；P = 0.00026；图 2B）。
ctDNA动态变化与患者临床情况：
监测队列中的一名患者（患者65）接受了系列 ctDNA 检测。在连续四次 ctDNA 检测呈阴性后，该患者在接下来的两个时间点 ctDNA 持续呈阳性，这促使进行了针对性的放射学分期评估，结果显示疾病进展（PD）。该患者接受了基于IO的方案（阿昔替尼/帕博利珠单抗），实现了ctDNA早期和持续清除。此病例展示了在监测阶段进行系列 ctDNA 检测的价值，即 ctDNA 持续阳性可促使通过影像学检查确认疾病进展，并提示有开始治疗的必要（图 3）。
图3
讨 论
尽管针对RCC患者的ICI和TKI联合治疗方案取得了进展，但只有一部分患者能获得持久的疗效和生存获益。对于如何决定治疗时长，以在不引发永久性且严重的免疫相关不良事件的情况下实现长期获益，以及何时停止对某些无反应患者的治疗，目前仍没有明确的答案。在这项关于RCC肿瘤知情ctDNA动态变化的真实世界研究中，研究者证实了肿瘤知情ctDNA检测在mRCC中的预后价值，并提供了系列ctDNA检测用于TRM和疾病监测的实用证据。ctDNA的检测结果（阳性或阴性）与临床结局密切相关，无论是在治疗期间还是监测阶段，ctDNA阳性的患者疾病进展风险都要高得多。
在监测阶段，ctDNA阳性对mRCC患者的PD有很强的预测作用，而几乎所有连续ctDNA检测呈阴性的患者在随访期间都未出现疾病进展。后一种情况具有特殊的临床意义，为支持mRCC患者进行间歇性治疗中断提供了依据。同样，大多数出现疾病进展的患者在临床出现进展迹象时或之前ctDNA检测呈阳性；ctDNA检测结果与影像学检查结果不一致的患者病例似乎与肺部转移有关，这种情况在其他癌症类型中也有观察到，可能是由于影响ctDNA释放率的生物学因素所致。
人们对开发预测治疗反应的生物标志物的兴趣日益浓厚。近期对Ⅲ期IMmotion010试验（美国临床试验数据库标识符：NCT03024996）的一项探索性分析发现，血液中肾损伤分子 - 1（KIM - 1）水平可能是RCC一种有前景的生物标志物。治疗期间KIM - 1水平较基线升高超过30%，在KIM - 1高表达亚组（阿替利珠单抗组HR为1.68[95%CI：0.77至3.69]；安慰剂组HR为3.53[95% CI：2.24至5.58]）和KIM - 1低表达亚组（阿替利珠单抗组HR为3.56[95% CI：2.21至5.75]；安慰剂组HR为3.22[95% CI：1.81至5.70]）中均与更差的DFS相关。然而，血液中KIM - 1水平升高也与慢性肾病和急性肾损伤等肾损伤情况有关，这可能导致假阳性结果。有必要进一步研究以评估监测KIM - 1在RCC中的临床实用性。
同样，ctDNA是一种新兴的用于TRM的生物标志物。本研究结果得到了其他研究的支持，这些研究表明，接受各种治疗方案的不同肿瘤类型患者中，ctDNA动态变化可预测治疗反应，这提示了在治疗期间进行纵向ctDNA检测的价值。最近，Jang等人证实了对包括转移性肾细胞癌在内的晚期泌尿生殖系统恶性肿瘤患者进行纵向肿瘤知情ctDNA分析以监测ICI治疗反应的可行性和临床价值。此外，Kim等人最近的一项研究报告称，使用定制panel检测的ctDNA动态变化与接受一线抗PD1和抗CTLA4联合治疗方案的mRCC患者的治疗反应相关。
本研究提供了有价值的见解，即基于肿瘤知情ctDNA的预后评估，或许能为治疗提供个体化的风险分层指导，并有助于识别疾病进展风险最高的患者。
鉴于当前报告是对真实世界数据集进行的回顾性分析，本研究存在一定的局限性，例如首次ctDNA检测的时间不一、重复检测的频率不同，以及所研究患者队列的临床随访时长存在差异。虽然所分析的总体队列具有异质性，但它高度代表了转移性肾细胞癌领域的一般临床实践情况。不过，仍需开展未来的前瞻性研究来验证本研究的结果。
本研究表明，转移性RCC患者的ctDNA状态/动态变化与后续观察到的临床结局高度一致，这表明 ctDNA 作为一种生物标志物，用于预测治疗反应者与无反应者，并为治疗方案的强化或弱化提供参考，值得进一步验证。此外，本研究数据显示，在监测期间进行 ctDNA 纵向监测有助于预测预后。目前，“肾细胞癌分子残留病灶指导辅助治疗试验”（美国临床试验数据库标识符：NCT06005818）正在前瞻性评估对于复发高风险患者，术后 16 周内 ctDNA 检测呈阳性者接受IO的结局，该试验将为本研究数据提供前瞻性验证。
参考文献：
Arnab Basu et al., Longitudinal Testing of Circulating Tumor DNA in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. JCO Precis Oncol 8, e2400667(2024).
DOI:10.1200/PO-24-00667高杠杆炒股
发布于：江苏省
